Майкл Росбаш

Майкл Моррис Росбаш (7 наурыз 1944 жылы туған) — американдық генетик және хронобиолог . Росбаш Брандеис университетінде профессор және зерттеуші^[1] және Говард Хьюз медицина институтында зерттеуші. Росбаштың зерттеу тобы 1984 жылы Дрозофила периоды генін клондап, 1990 жылы циркадиялық сағаттар үшін транскрипцияға теріс кері байланыс циклын ұсынды^[2]. 1998 жылы олар прогрессивті генетиканы қолдану арқылы Дрозофилада цикл генін, сағаттық генді және криптохромды фоторецепторды анықтады, алдымен мутанттың фенотипін анықтап, содан кейін мутацияның артындағы генетиканы анықтады. Росбаш 2003 жылы Ұлттық ғылым академиясына сайланды. Майкл В. Янг пен Джеффри Холлмен бірге ол физиология немесе медицина саласындағы «циркадиялық ырғақты басқаратын молекулалық механизмдерді ашқаны үшін» 2017 жылғы Нобель сыйлығына ие болды^[3].

Майкл Росбаш
Michael Morris Rosbash
Туған күні	7 наурыз 1944 (1944-03-07) (80 жас)
Туған жері	Канзас-Сити
Ғылыми аясы	генетика
Жұмыс орны	Брандейс университеті
Альма-матер	Калифорния технологиялық институты MIT
Марапаттары	Өмір туралы ғылым және медицина саласындағы Шао сыйлығы (2013) Физиология немесе медицина саласындағы Нобель сыйлығы (2017)

Өмір

Майкл Росбаш Миссури штатының Канзас-Сити қаласында дүниеге келген. Оның ата-анасы Хилде және Альфред Росбаш 1938 жылы нацистік Германиядан шыққан еврей босқындары болды^[4][5]. Оның әкесі кантор болған, иудаизм әндерін орындайтын ғибадатханада қызмет ететін адамы,. Росбаштың отбасы ол екі жасында Бостонға көшіп келді және ол осы уақытқа дейін Red Sox-тің аса құмар фанаты болды.

Бастапқыда Росбаш математикаға қызығушылық танытты, бірақ Калифорния технологиялық институтында (Калтех) биология бакалавриат курсын және Норман Дэвидсонның зертханасында жұмыс істеген жазы оны биологиялық зерттеулерге бағыттады. Росбаш бітірген Калтех химия мамандығы 1965 жылы, Парижде Физика-химия биология институтынд бір жыл бойы Фулбрайт стипендиясын алды, және 1970 жылы Шелдон қарамағында Массачусетс технологиялық институтының биофизика саласындағы докторлық дәрежесін алған. Үш жыл Эдинбург университетінде генетика саласындағы постдокторлық тәжірибеден өткеннен кейін, 1974 жылы Брандейс университетінің профессорлық-оқытушылық құрамына кірді.

Росбаш ғалым бір істейтін ғалым Надя Абовичке үйленген және оның Паула атты өгей ұлы және Таня атты қызы бар^[6].

Зерттеу

Росбаштың зерттеулері бастапқыда мРНҚ-ны метаболизмі мен өңдеуге бағытталған; мРНҚ - ДНҚ мен ақуыздың молекулалық байланысы. Брандейске келгеннен кейін Росбаш әріптес Джеффри Холлмен^[7] бірге жұмыс істеді және ішкі биологиялық сағаттың циркадиялық ырғағына генетикалық әсерін зерттеді. Олар Drosophila меланогастерін белсенділік пен демалу режимін зерттеу үшін қолданды. 1984 жылы Росбаш және Холл алғашқы Drosophila сағатының генін, кезеңін клондады. Пост-докторант Паул Хардинмен жасаған жұмысынан кейін, мРНҚ және онымен байланысты ақуыздың (PER) циркадалық цикл кезінде құбылмалы болатынын анықтауда, 1990 жылы олар циркад сағаты негізі ретінде транскрипцияға теріс кері байланыс циклі (TTFL) моделін ұсынды. Осы ұсыныстан кейін олар сағаттың басқа бөліктерін құрайтын элементтерді қарастырды. Росбаш және басқалар 1998 жылдың мамырында dClock деп атай бастаған бірдей және мезгілдік транскрипцияны іске қосу функциясын орындайтын сүтқоректілер сағаттарына арналған гомологты тапты. Сондай-ақ, 1998 жылдың мамырында Росбаш және басқалар, дрозофилы сүтқоректілердің bmal1 генінің бір homolog сағат генінің циклын ашты. 1998 жылдың қарашасында Росбаш және басқалар Дрозофила мутанты, криптохром ақуыз тәуліктік фоторецепторына қатысады деген қорытындыға cry^b ашты.

Ірі ашылымдардың хронологиясы

• 1984: Дрозофила период гені клондалады
• 1990: Циркадиялық сағаттар үшін транскрипцияға теріс кері байланыс циклы ұсынылды ^[2]
• 1998: Дрозофила сағат гені анықталды
• 1998: Дрозофила цикл гені анықталды
• 1998: Дрозофила-цирадиялық фоторецепторы ретінде криптохромды анықталды
• 1999: LN_V нейрондары негізгі дрозофила цирадиялық кардиостимулятор ретінде анықталды

мРНҚ зерттеу

Росбаш мРНҚ-ны өңдеуді Массачусетс технологиялық институтының аспиранты ретінде бастады. Оның Saccharomyces cerevisiae -дағы жұмысы ферменттерді, ақуыздарды және жасушаішілік органеллаларды және мРНҚ-ға белоктарға айналдыру үшін белгілі бір тәртіппен мРНҚ-ға жақындауын ашты. Бұл процесстегі қателіктер Альцгеймер ауруы сияқты аурулармен байланысты болды, сондықтан бұл жұмыс ауруларды жақсы түсіну және емдеу үшін қажет. ^[8]

Дрозофиладағы циркадиялық TTFL-нің ашылуы

1990 жылы Росбаш, Холл және Хардин Дрозофила циркадалық осцилляторындағы кезеңдік геннің рөлін анықтады. Олар PER ақуыз деңгейі ашық қараңғы циклдарда өзгеретінін және бұл ауытқулар тұрақты қараңғылықта болатындығын анықтады. Сол сияқты, мРНҚ-ның көптігі де ашық қараңғы циклдерге енетін ырғақты өрнекке ие. Шыбынның басында мРНҚ-ның деңгейі 12 сағаттық жарықта да, 12 сағаттық қараңғы циклде де, тұрақты қараңғылықта да тербеліс жасайды. мРНҚ-ға шаққанда субъективті түннің басында, содан кейін шамамен 6 сағаттан кейін PER ақуыздар деңгейінің шыңы байқалады. Бір гендегі мутация әрбір мРНҚ циклына әсер етті. Осы эксперименттік деректер, Росбаш, Холл және Хардин PER ақуыз теріс кері байланыс контуры тартылған деген гипотеза^[2] деп мРНҚ деңгейдегі бір басқару элементтері, сондай-ақ осы транскрипциялы-аудармалы кері байланыс ілгек Дрозофила тәуліктік тәулік орталық ерекшелігі бұл^[9].

Олар сонымен бірге per^S және per^L1 басқа екі бір релсенді кезең мутацияларын қарастырды. Бұл мутациялар кешкі белсенділіктің шыңына per⁺ шыбын шыбындарымен салыстырғанда сәйкесінше ертерек және кешірек келеді. Олар per^S және per^L1 үшін РНҚ деңгейі анық ырғақтығын көрсететінін анықтады. Локомотивтің белсенділігі тәрізді шың өрнегі per^S ал кейінірек per^L1 үшін ауысады^[9].

Олар period⁰ нөлдік мутация шыбындарының бір ДНҚ-ға 7,2 кб функционалды бөлігін алып, per⁰ локуста және жаңа локуста мРНҚ деңгейлерін өлшеді. Трансформациядан кейін мРНҚ-ның деңгейі бастапқы және жаңа локуста ырғақты болды. per⁰ локуста бір мРНҚ-ға қалыпты жазу және PER-нің қалыпты протеинін аудару мүмкіндігі болды, яғни ырғақтылық ДНҚ-ның 7,2 кб бөлігінен аударылған және аударылған функционалды PER ақуызымен сақталды. Ойын барысында кері байланыс циклі бар, онда жаңа локустегі PER ақуыз деңгейінің циклін мРНҚ деңгейінің per⁰ локустық цикліне нұсқау үшін кері қайтарады. 1992 жылы Росбаш Джеффри Холлмен және Пол Хардинмен TTFL механизмдерін мұқият зерттеу үшін қайтадан ынтымақтастық жасады. Олар мРНҚ деңгейінің ауытқуының реттелуіне ерекше назар аударды және мРНҚ деңгейінің транскрипция арқылы реттелетінін анықтады. Бұған РНҚ-ның бір цикл циклінің жетілген транскриптімен бірдей және цайтгебер уақытына (ZT) қатысты осцилляцияланатындығы дәлел болды . Транскрипцияны реттеудің басқа дәлелі - гендік промоутерлер гетерологиялық мРНҚ-ға велосипедке өту үшін жеткілікті.

Дрозофиладағы TTFL моделіне қатысты мәселелер

Ахилеш Редди тобы Drosophila S2 жасушалары циркадиялық молекулалық ырғақтарды бейнелейтін бейтараптық -омика әдістерін (РНҚ-секвенирлеу, протеомика, метаболомика) қолдана отырып көрсетті. ^[10] Бұл клеткалар бір және Тим, соның ішінде белгілі «сағат гендер» білдіруге емес. ^{[11] [12]} Жасушаларға PER және TIM протеиндерін енгізу бұл жасушалардың ырғағын тудырмайды, олар PER және TIM ақуыздарының көптігі немесе фосфорлануы арқылы оқылады. ^[13] Осы жасушалар осы уақытқа дейін шыбын өрісі тарапынан «сағаттан аз» деп саналды. Бұл нәтижелер циркадиандық ырғақтардың генерациясын түсіндіре алмайтын TTFL моделін көрсету кезінде жоғарыда келтірілген жұмыстарды негіздейді.

Дрозофила сағасының генінің ашылуы

А, ең алдымен, homolog бұрын табылған тінтуірдің Ген Сағат Росбашпен бірге анықтады. Jrk мутациясымен анықталған Дрозофила генін клондау арқылы. Бұл ген Drosophila Clock деген атқа ие болды. dClock тікелей өзара іс-қимыл көрсетті пер және tim E-boxes осы гендердің тәуліктік транскрипцияның және ықпал етеді. Jrk мутациясы транскрипция циклін уақыт пен уақытты бұзады. Сонымен қатар гомозиготалы мутанттар үшін тұрақты қараңғылықта аритмиялық мінез-құлық пайда болады және гетерозиготалардағы аритмиялық мінез-құлықтың жартысына жуығы байқалады. Jrk гомозиготалары төменгі және циклді емес мРНҚ деңгейлерін, сонымен қатар PER және TIM ақуыздарын көрсетті. Осыдан, Jrk-тегі мінез-құлық аритмиялылығы пер мен уақыт транскрипциясындағы ақаумен байланысты деген тұжырым жасалды. Бұл dClock пер және уақыттың транскрипциялық активациясына қатысқанын көрсетті. ^[14]

Дрозофила циклінің генін табу

1998 жылы Росбаш қасындағылармен жаңа гендік цикл циклін, сүтқоректілердің Bmal1 генінің гомологын тапты . Гомозиготалы цикл ⁰ мутанттар локомотивтік белсенділікте аритмиялық, ал гетерозиготалы цикл ⁰ / + шыбындар ырғақтығының өзгерген кезеңімен берік ырғақтарға ие. Батыс дақ гомозиготное циклі ⁰ мутантов өте аз басына және Талдау көрсетіп отырғандай TIM ақуыз, сондай-ақ төмен бір және Тим мРНҚ деңгейлерін. Бұл циклдің болмауы пер және уақыттық гендердің транскрипциясының төмендеуіне әкелетінін көрсетеді. Миотикалық карта үшінші цромосомаға циксті орналастырды. Олар циклде bHLH-PAS домендерін анықтады, бұл ақуыздың байланысуын және ДНҚ-ны байланыстыратын функцияларын көрсетеді. ^[15]

Дрозофила циркадты фоторецептор ретінде криптохромның ашылуы

1998 жылы Росбаш қасындағылармен а Дрозофила мутант қойылады пәтер, емес ауытқып деңгейлерін табылған бір және Тим бір байланысты мРНК, NULL мутация жылы cryptochrome генінің. Бұл мутация Cry ^Baby, немесе айқай ^б атанған. Жарық қара циклі үшін синхрондау үшін айқай ^б мутантов істен деп cryptochrome қалыпты функциясы тәуліктік көздейді көрсетеді фоторецепторного . ^[16]

LN V нейрондары негізгі дрозофила циркадалық кардиостимулятор ретінде

Дрозофилада кейбір бүйірлік нейрондар (LN) циркадиандық ырғақтар үшін, оның ішінде дорсальды (LN_d) және вентральды (LN_V) нейрондар үшін маңызды екендігі көрсетілген. LN_V нейрондары экспресс-PDF (пигментті дисперсия коэффициенті), бұл бастапқыда сағаттың шығу сигналы деп болжалды. Pdf нейропептид геніне арналған мутанттар (pdf⁰¹), сондай-ақ LN_V үшін іріктелген шыбындар ұқсас мінез-құлық реакциясын тудырды. Екеуі де сыртқы жарық белгілеріне қосылды, бірақ тұрақты жағдайда көбінесе аритмиялық болды. Кейбір жағдайларда шыбындар әлсіз еркін ырғақтығын көрсетті. Бұл нәтижелер зерттеушілерді LN_V нейрондары сыни циркадиялық кардиостимулятор нейрондары және PDF негізгі циркадалық таратқыш деп санайды.

Ағымдағы зерттеулер

Соңғы жылдары Росбаш циркадиандық ырғақтардың ми-нейрондық аспектілері бойынша жұмыс істеуде. Барлық анатомиялық ерекшеленетін нейрондық топтардың барлығы анықталды, олардың барлығы сағаттың негізгі генін білдіреді. Алайда, мРНҚ-лар циркадиялық және нейрондық сипатта көрінеді, оның зертханасы бұл белгілі бір нейрондық топтардың белгілі бір функцияларына сілтеме жасайтындығын анықтауға қызығушылық танытты. Ол сонымен қатар жарықтың белгілі бір нейрондық топтарға әсерін зерттеп, бір кіші топтың (таңертең) жарықтарға, ал екіншісінің өшіп тұрған (жарық) жарыққа сезімтал екенін анықтады. Таңертеңгілік жасушалар ұйытқыны қоздыратын, ал қараңғы жасушалар ұйқыға ықпал ететіндігі көрсетілген^[17].

Бүгінгі таңда Росбаш мРНҚ-ны және циркадиандық ырғақтардың негізіндегі генетикалық механизмдерді зерттеуді жалғастыруда. Сонымен қатар ол ғылымдағы өмірі туралы қызықты толғаныстарын жариялады. ^[18]

Лауазымдар

• Брандеис ұлттық мінез-құлық геномикасы орталығының директоры ^[19]
• Питер Грубер неврология кафедрасының ашылуы^[20]
• Hypnion, Inc. ғылыми кеңес беру кеңесінің тең құрылтайшысы және мүшесі. ^[21]
• Ұйқының бұзылуы жөніндегі ұлттық орталықтың NIH консультативтік тобының мүшесі
• NSF биологиялық уақытты анықтау орталығының мүшесі
• Ховард Хьюз медициналық институтында зерттеуші(1989 ж. - қазіргі уақытқа дейін)
• Американдық ғылымды дамыту ассоциациясының қызметкері (2007)
• Ұлттық ғылым академиясының мүшесі (2003)
• Америка Өнер және ғылым академиясының мүшесі (1997)
• Гуггенхайм ғылыми қызметкері (1989–1990)
• Хелен Хэй Уитни Стипендиаты (1971–1974) ^[22]
• Фулбрайт стипендиаты (1965–1966) ^[23]

Марапаттары

• Физиология немесе медицина саласындағы Нобель сыйлығы (2017) ^[24]
• Биомедициналық ғылымдар бойынша 12-ші жыл сайынғы Wiley сыйлығы (2013) ^[25]
• Массри сыйлығы (2012) ^[26]
• Канада Gairdner International Award (2012) ^[27]
• Колумбия университетінің Луиза Гросс Хорвиц сыйлығы (2011) ^[23]
• Нейробиология саласындағы Грубер сыйлығы (2009) ^[28]
• Ащофф ережесі (2008)
• Калтех Құрметті түлектер сыйлығы (2001) ^[29]
• NIH ғылыми мансапты дамыту сыйлығы (1976–1980)

Сондай-ақ қараңыз

• Циркад ырғағы
• Циркадалық сағат
• Период (ген)

Сілтемелер

1. Life Sciences Faculty – Michael Rosbash. www.bio.brandeis.edu. Тексерілді, 2 қазан 2017.
2. The Drosophila Molecular Clock Model – HHMI's BioInteractive. www.hhmi.org. Басты дереккөзінен мұрағатталған 17 ақпан 2013. Тексерілді, 2 қазан 2017.
3. The 2017 Nobel Prize in Physiology or Medicine – Press Release. The Nobel Foundation (2 қазан 2017). Тексерілді, 2 қазан 2017.
4. Americans win Nobel medicine prize for circadian rhythm work. Тексерілді, 2 қазан 2017.
5. https://www.findagrave.com/cgi-bin/fg.cgi?page=gr&GRid=132882242
6. Michael Rosbash, PhD - HHMI.org. Тексерілді, 2 қазан 2017.
7. Life Sciences Faculty – Jeffrey Hall, Emeritus. www.bio.brandeis.edu. Тексерілді, 2 қазан 2017.
8. Michael Rosbash, PhD - HHMI.org. Тексерілді, 2 қазан 2017.
9. Feedback of the Drosophila period gene product on circadian cycling of its messenger RNA levels. Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "per" defined multiple times with different content
10. Rey, Guillaume; Milev, Nikolay B; Valekunja, Utham K; Ch, Ratnasekhar; Ray, Sandipan; Silva Dos Santos, Mariana; Nagy, Andras D; Antrobus, Robin et al. (2018-08-01). "Metabolic oscillations on the circadian time scale in Drosophila cells lacking clock genes". Molecular Systems Biology 14 (8): e8376. doi:10.15252/msb.20188376. ISSN 1744-4292. PMC 6078164. PMID 30072421.
11. Saez, Lino; Young, Michael W. (1996-11-01). "Regulation of Nuclear Entry of the Drosophila Clock Proteins Period and Timeless". Neuron 17 (5): 911–920. doi:10.1016/S0896-6273(00)80222-6. ISSN 0896-6273. PMID 8938123.
12. Darlington, Thomas K.; Wager-Smith, Karen; Ceriani, M. Fernanda; Staknis, David; Gekakis, Nicholas; Steeves, Thomas D. L.; Weitz, Charles J.; Takahashi, Joseph S. et al. (1998-06-05). "Closing the Circadian Loop: CLOCK-Induced Transcription of Its Own Inhibitors per and tim". Science 280 (5369): 1599–1603. doi:10.1126/science.280.5369.1599. ISSN 0036-8075. PMID 9616122.
13. Saez, Lino; Young, Michael W (November 1996). "Regulation of Nuclear Entry of the Drosophila Clock Proteins Period and Timeless". Neuron 17 (5): 911–920. doi:10.1016/S0896-6273(00)80222-6. PMID 8938123.
14. A Mutant Drosophila Homolog of Mammalian Clock Disrupts Circadian Rhythms and Transcription of period and timeless.
15. Rutila, J. E.; Suri, V.; Le, M. (1998). "CYCLE Is a Second bHLH-PAS Clock Protein Essential for Circadian Rhythmicity and Transcription of Drosophila period and timeless". Cell 93 (5): 805–814. doi:10.1016/S0092-8674(00)81441-5. PMID 9630224.
16. Stanewsky, R.; Kaneko, M.; Emery, P.; Beretta, B.; Wager-Smith, K.; Kay, S. A.; Rosbash, M.; Hall, J. C.. "The cry^b Mutation Identifies Cryptochrome as a Circadian Photoreceptor in Drosophila". Cell 95 (5): 681–682. doi:10.1016/S0092-8674(00)81638-4. PMID 9845370.
17. Rosbash Lab. Rosbash Lab. Тексерілді, 2 қазан 2017.
18. Rosbash, Michael (2017-11-30). "Life Is an N of 1" (in en). Cell 171 (6): 1241–1245. doi:10.1016/j.cell.2017.11.027. ISSN 0092-8674. PMID 29195068.
19. National Center for Behavioral Genomics. www.bio.brandeis.edu. Тексерілді, 2 қазан 2017.
20. Rosbash receives new Gruber neuroscience chair – BrandeisNOW. BrandeisNOW. Тексерілді, 2 қазан 2017.
21. Hypnion, Inc.: Board of Directors – Bloomberg. investing.businessweek.com. Тексерілді, 2 қазан 2017.
22. Helen Hay Whitney Foundation Fellows. Басты дереккөзінен мұрағатталған 6 қазан 2015. Тексерілді, 2 қазан 2017.
23. The Louisa Gross Horwitz Prize – Columbia University Medical Center. www.cumc.columbia.edu (26 November 2013). Тексерілді, 2 қазан 2017.
24. Sample, Ian. Jeffrey C Hall, Michael Rosbash and Michael W Young win 2017 Nobel prize in physiology or medicine – as it happened (en-GB), The Guardian (2 қазан 2017).
25. Wiley: Twelfth Annual Wiley Prize in Biomedical Sciences Awarded to Dr. Michael Young, Dr. Jeffrey Hall and Dr. Michael Rosbash. www.wiley.com. Тексерілді, 2 қазан 2017.
26. Lebovits Rosbash awarded Massry for circadian rhythms work | BrandeisNOW  (ағыл.). BrandeisNOW (14 August 2012). Тексерілді, 2 қазан 2017.
27. Michael Rosbash – Gairdner Foundation. Тексерілді, 2 қазан 2017.
28. Society for Research on Biological Rhythms. Басты дереккөзінен мұрағатталған 25 ақпан 2010. Тексерілді, 2 қазан 2017.
29. California Institute of Technology Distinguished Alumni Awards. Басты дереккөзінен мұрағатталған 18 шілде 2012. Тексерілді, 2 қазан 2017.

Сыртқы сілтемелер

• 2000 ж. Ғылым туралы мерекелік дәрістер - Сағат жұмысы гендері: биологиялық уақыттағы жаңалықтары
• Дрозофила циркадалық сағатының астындағы тербелгіш механизмдер
• Майкл Росбаш соның ішінде Нобель дәрісі 7 желтоқсан 2017 Циркадалық сағат, транскрипциямен кері байланыс және гендік экспрессияны реттеу